Diagnosis and Management of Bartter Syndrome
Konrad M, Nijenhuis T, Ariceta G, et al. on behalf of European Rare Kidney Disease Reference Network Working Group for Tubular Disorders
Kidney International (2021) 99, 324–335 · doi:10.1016/j.kint.2020.10.035
Kidney International (2021) 99, 324–335 · doi:10.1016/j.kint.2020.10.035
Bartter syndrome (BS) 是一群以 thick ascending limb (TAL) 鹽分再吸收缺陷為核心的遺傳性 salt-losing tubulopathy。基於分子遺傳學分為 BS1／BS2／BS3／BS4a／BS4b／BS5 共 6 型，臨床表現差異很大。這份 ERKNet consensus 是目前最權威的診斷與治療指引；本指南把它的 Table 2（不同型別的臨床／生化特徵對照）轉正並互動化，作為理解全篇的核心。
PHASE · 00
Paper at a glance
CORE PATHOPHYSIOLOGY
所有 BS 型別共通機轉：TAL salt reabsorption 缺陷 → renin-angiotensin 啟動 → hypokalemic + hypochloremic metabolic alkalosis，加上 macula densa tubuloglomerular feedback 失靈 → COX-2 過度活化 → 大量 PGE₂ → 持續刺激 renin / aldosterone。
5 GENES
SLC12A1 (NKCC2) ·
KCNJ1 (ROMK) ·
CLCNKB (ClC-Kb) ·
BSND (Barttin) ·
CLCNKA + CLCNKB ·
MAGED2
前 5 個 autosomal recessive；MAGED2 X-linked recessive (transient)。
前 5 個 autosomal recessive；MAGED2 X-linked recessive (transient)。
TREATMENT BACKBONE
NaCl + KCl supplements（按症狀／嚴重度給）+ NSAIDs（indomethacin / ibuprofen / celecoxib，抑制 PGE₂ 過度合成）。Magnesium 若低再補。不常規使用 K-sparing diuretics / ACEi / ARB / thiazide。
PHASE · 01
分子遺傳學 · Table 1
Table 1 | Molecular genetics of Bartter syndrome
| Type | OMIM | Gene | Protein | Inheritance |
|---|---|---|---|---|
| Type 1 | 601678 | SLC12A1 | NKCC2 | AR |
| Type 2 | 241200 | KCNJ1 | ROMK / Kir1.1 | AR |
| Type 3 | 607364 | CLCNKB | ClC-Kb | AR |
| Type 4a | 602522 | BSND | Barttin | AR |
| Type 4b | 613090 | CLCNKA + CLCNKB | ClC-Ka + ClC-Kb | AR |
| Type 5 | 300971 | MAGED2 | MAGE-D2 | XLR |
機轉摘要（paper Figure 1 文字版）
- BS1：NKCC2 (apical, TAL) 異常 → Na⁺/K⁺/2Cl⁻ 三人組無法再吸收。Loop diuretic 的作用點。
- BS2：ROMK (apical) 異常 → K⁺ 無法 recycle 回 lumen → NKCC2 缺少 K⁺ 也無法運作。
- BS3：ClC-Kb (basolateral) 異常 → Cl⁻ 出細胞回血液受阻。同時也影響 DCT，所以表型可能跟 Gitelman 重疊。
- BS4a：Barttin (BSND) 是 ClC-Ka/Kb 的 accessory subunit → 兩個 chloride channel 都失功。Barttin 也表達在內耳 stria vascularis → 感音神經性聽損。
- BS4b：ClC-Ka + ClC-Kb 雙 channel 突變（不需 Barttin 缺陷）。也有聽損。
- BS5 (transient)：MAGE-D2 透過 HSP40 protect NKCC2/NCC 不被降解 + Gs-α 協助 apical targeting。胎兒期表達高、出生後降低 → transient disease，常自然恢復。
PHASE · 02 · CORE
Table 2 互動版 — 6 型臨床／生化特徵
原 paper Table 2 印成橫向
本指南轉正 + 點 column 互動
點上方任一 Type column header → 該 column 高亮、其他 column 變淡，右側 panel 展開該型的完整臨床描述（含 paper 其他章節對該型的補充：calciuria pattern / 聽損 / CKD 風險 / 治療差異等）。再點一次回到全表。
| Characteristic | Type 1 SLC12A1 · NKCC2 |
Type 2 KCNJ1 · ROMK |
Type 3 CLCNKB · ClC-Kb |
Type 4a BSND · Barttin |
Type 4b CLCNKA + CLCNKB |
Type 5 MAGED2 · transient |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Age at onset | Prenatally | Prenatally | 0–5 years | Prenatally | Prenatally | Prenatally |
| Polyhydramnios | Severe | Severe | Absent or mild | Severe | Very severe | Very severe |
| Gestational age at birth wks · median (IQR) |
32 (29–34) | 33 (31–35) | 37 (36–41) | 31 (28–35) | 29 (21–37) | very preterm |
| Leading symptoms | Polyuria, hypochloremia, alkalosis, hypokalemia | Polyuria, hypochloremia, alkalosis, transient neonatal hyperkalemia | Hypokalemia, hypochloremia, alkalosis, failure to thrive | Polyuria, hypochloremia, alkalosis, hypokalemia | Polyuria, hypochloremia, alkalosis, hypokalemia | Polyuria, hypochloremia, alkalosis, hypokalemia (transient: 出生後自然緩解) |
| Calcium excretion | High | High | Variable | Variable | High | High |
| Nephrocalcinosis | Very frequent | Very frequent | Rare, mild | Rare, mild | Rare, mild | Rare |
| Plasma Cl/Na ratio | Normal | Normal | Decreased | Decreased | Increased | — |
| Other findings | — | — | Mild hypomagnesemia | Deafness; risk for CKD, ESRD | Deafness; risk for CKD, ESRD | Large for gestational age; transient disease |
Data from Komhoff & Laghmani²⁰ and Legrand et al.²¹ · CKD, chronic kidney disease · ESRD, end-stage renal disease · IQR, interquartile range
點上方 Type column 看詳細介紹
各型雖共享 hypokalemic alkalosis + RAAS 啟動的核心，但臨床差異很大：
- BS1 / BS2：胎兒期就發病，高尿鈣 + nephrocalcinosis 非常常見
- BS2 特色：新生兒短暫高血鉀（ROMK 也參與 CD K secretion）
- BS3：晚發病、跟 Gitelman 表型可能重疊
- BS4a/4b：感音神經性聽損、CKD/ESRD 風險高
- BS5：胎兒最嚴重，但出生後 transient → 通常自然恢復
PHASE · 03
診斷 · Box 1
Prenatal period · 產前診斷
- C · weak產前考慮 BS：胎兒源 polyhydramnios（20–30 週發生）
- C · mod不建議用 amniotic fluid 的 electrolytes / aldosterone 做產前診斷
- D · weak可做 prenatal molecular genetic testing（須遵當地倫理規定）
- C · weak若無基因檢測，可考慮 amniotic fluid 的 "Bartter index"（AFP × total protein）
Postnatal period · 出生後
- C · mod出生後若有 salt wasting + polyuria + rapid weight loss + dehydration → 考慮 BS。Failure to thrive、recurrent vomiting、發燒、hypokalemic alkalosis、nephrocalcinosis 也應警覺
- C · mod初步檢查項目：
- 病史：polyhydramnios、preterm、growth failure、家族史
- 血液：Na, K, Cl, Ca, Mg, acid-base, renin, aldosterone, Cr
- 尿液：fractional excretion of Cl、urinary Ca/Cr ratio
- 影像：腎臟超音波看 medullary nephrocalcinosis / stones
- B · mod確診盡量做 基因分析
- D · weak可基因檢測時，不建議用 furosemide / thiazide 做 tubular function test
Table 3 | 建議基因 panel
★ = minimal diagnostic panel（含 BS 1–5 + Gitelman，因為 BS3 跟 GS 表型常重疊）。其餘列為差異診斷上可能 phenotype overlap 的基因。
- ★ SLC12A1 → BS1
- ★ KCNJ1 → BS2
- ★ CLCNKB → BS3 / BS4b
- ★ CLCNKA → BS4b
- ★ BSND → BS4a
- ★ MAGED2 → BS5
- ★ SLC12A3 → Gitelman
- — additional DDx genes —
- CASR → ADH
- KCNJ10 → EAST/SeSAME
- SLC26A3 → CCD
- CLDN10 → HELIX
- SCNN1A/B/G → PHA1B / Liddle
- NR3C2 → PHA1A
- HSD11B2 → AME
- CYP11B1 → HALD1
- CLCN2 → HALD2
- KCNJ5 → HALD3
- CACNA1H → HALD4
PHASE · 04
鑑別診斷 · Table 4
| Leading symptom | Differential diagnosis | Additional findings |
|---|---|---|
| Polyhydramnios of fetal origin | Aneuploidia | Abnormal karyotype |
| Gastrointestinal tract malformation | Variable, empty stomach | |
| Congenital chloride diarrhea | Dilated intestinal loops | |
| Pseudohypoaldosteronism type I | Metabolic acidosis + hyperkalemia（跟 BS 相反） | |
| Salt loss with hypokalemic alkalosis | Congenital chloride diarrhea | Low urinary Cl（vs BS 的 high） |
| Pseudo-Bartter (e.g., CF) | Low urinary Cl | |
| Gitelman syndrome | Hypocalciuria + hypomagnesemia | |
| HNF1B nephropathy | Renal malformation, cysts, MODY5, hypomagnesemia | |
| HELIX syndrome (CLDN10) | Hypercalcemia, hypohidrosis, ichthyosis | |
| Autosomal dominant hypocalcemia (CASR) | Hypocalcemia, seizures | |
| EAST / SeSAME syndrome | Ataxia, seizures, deafness, developmental delay | |
| Hypokalemic alkalosis without salt loss | Surreptitious vomiting | Low urinary Cl |
| Surreptitious laxative use | Low urinary Cl | |
| Surreptitious diuretic use | Highly variable urinary Cl | |
| Primary hyperaldosteronism | Hypertension, low renin（BS 反而 low/normal BP + high renin） | |
| Apparent mineralocorticoid excess (HSD11B2) | HTN, low renin / aldosterone | |
| Liddle syndrome (SCNN1B/G) | HTN, low renin / aldosterone（ENaC GOF） | |
| Nephrocalcinosis | Distal renal tubular acidosis | Metabolic acidosis |
| Proximal tubular defects | No metabolic alkalosis | |
| Familial hypomagnesemia / hypercalciuria | No hypokalemic metabolic alkalosis, CKD |
PHASE · 05
治療 · Box 2
產前治療
- D · weak用 serial amniocentesis 或 NSAIDs（縮羊水）前要審慎權衡 — 風險：fetal ductus closure、NEC
- D · weak需多專科 team：maternal-fetal medicine、neonatology、ped nephrology、ped cardiology（若用 NSAID）
Salt supplementation
- C · modNaCl 5–10 mmol/kg/day（劑量按嚴重度個別調整）
- D · weak若 BS 合併 secondary nephrogenic DI → 不建議 salt supplement（會惡化 polyuria + 高鈉脫水）
Potassium supplementation
- C · mod補鉀用 KCl（不要 K citrate — 會加重 alkalosis）
- D · weak不追求血鉀完全正常化（target ~ 3.0 mmol/L 即可，許多 patient 達不到）
- C · mod把 salt / K supplements 盡量分散一天多次（避免血中波動）
Magnesium
- D · weak需補 Mg 時（主要 BS3）用 organic Mg salts（aspartate / citrate / lactate）— 比 oxide / hydroxide 生體可用率好
- Target plasma Mg > 0.6 mmol/L
NSAIDs（治療基石）
- B · mod有症狀的 BS（特別 early childhood）建議用 NSAID
- 常用：indomethacin 1–4 mg/kg/d (分 3–4 次) · ibuprofen 15–30 mg/kg/d (分 3) · celecoxib 2–10 mg/kg/d (分 2)
- C · mod用非選擇性 COX inhibitor 時同時給 gastric acid suppressor（PPI / H2 blocker）
- 早產兒前幾週用 NSAID 要小心 NEC 風險。Euvolemia 後再開始（避免腎毒性）
- 長期 NSAID 跟 CKD 的關聯在 BS 仍有爭議；穩定 patient 可考慮 taper / 停用
不建議常規使用
- D · weak不常規用 K-sparing diuretics / ACEi / ARB（會惡化 salt wasting + 低血容）
- D · weak不用 thiazide 來降高尿鈣（會造成 life-threatening hypovolemia）
- D · weak營養支持優化（必要時 tube feeding）以促進生長
PHASE · 06
追蹤 · Box 3
嬰幼兒 / 兒童
- 嬰兒每 3–6 個月一次
- 較大兒童每 6–12 個月
- 每次評估 dehydration、polyuria、肌肉無力、生長
- 血液：acid-base、Na/K/Cl/Mg、Cr、PTH、urinary Ca
- Urine osmolality 測 NDI
- 每 12–24 個月 renal US
- 生長落後 + 已優化 NSAID/salt → 考慮 GH deficiency
成人
- 每 6–12 個月一次
- 注意 dehydration、polyuria、肌肉無力、palpitations
- 血液同兒童 + microalbuminuria
- 每 12–24 個月 renal US
- palpitations / syncope → cardiology work-up（Holter / 運動心電圖）
- QoL 量表每 2 年（從 5 歲起）
特殊情境
- 麻醉前：低 K + 低 Mg 會增加 anesthetic 效應 → target K > 3.0、Mg > 0.5 mmol/L
- QT 延長：所有 patient 做 baseline ECG
- 懷孕：早早 nephrology + obstetrics 聯合管理；停 ACEi/ARB、避免 NSAID；hyperemesis 特別危險
- 運動：避免脫水、補充電解質；嚴重競賽 / 有 QT 史要小心
- 小心藥物：PPI / macrolide / fluoroquinolone / aminoglycoside（QT 或 Mg）
PHASE · 07
Take-home messages
01 · 機轉
所有 BS 的根：TAL salt reabsorption 缺陷 + macula densa tubuloglomerular feedback 失靈 → 持續 PGE₂ + RAAS 啟動。NSAID 從上游關掉 PGE₂ 所以有效。
02 · 6 型分子
BS1 NKCC2 · BS2 ROMK · BS3 ClC-Kb · BS4a Barttin · BS4b ClC-Ka+Kb · BS5 MAGE-D2。前 5 個 AR；BS5 XLR + transient。
03 · 用 Table 2 推
Onset prenatal vs 0–5 yr → 分 BS1/2/4/5 vs BS3。聽損 → BS4。Transient + LGA → BS5。Mild hypoMg → BS3。BS2 短暫高 K（與 ROMK 在 CD 的 K secretion 角色一致）。
04 · 治療三柱
NaCl + KCl + NSAID（嬰兒 / 兒童期 NSAID 是治療核心）。不追求血 K 完全正常（target 3.0）。不常規 K-sparing / ACEi / ARB / thiazide。
05 · 與 Gitelman 鑑別
BS3 表型可能 mimic Gitelman → 基因 panel 一定含 SLC12A3。BS：高尿鈣 (BS1/2/4) + nephrocalcinosis；Gitelman：低尿鈣 + 低 Mg。
06 · 鑑別陷阱
BS2 新生兒可能 transient 高血鉀 + acidosis → 容易被誤診 PHA-I。Urinary Cl 高 是 BS；Urinary Cl 低 想 vomiting / laxative / CCD / pseudo-BS (CF)。